A história do Instituto Evandro Chagas começa na década de 30 quando o Dr. Henrique Penna, da Fundação Rockfeller no Rio de Janeiro, revela em artigo científico a existência de 41 casos de leishmaniose visceral, em cortes de fragmentos de fígado obtidos em numerosas localidades do interior do país. Como a leishmaniose visceral (conhecida também por calazar) se constituía em uma grave doença  em vários

países e até então não havia sido detectada no Brasil, o Instituto Oswaldo Cruz, na época chefiado pelo cientista Carlos Chagas, organizou a Comissão de Estudos de Leishmaniose Visceral Americana, sob a coordenação do Dr. Evandro Chagas.

A Comissão chega ao Pará em 1936 e instala-se na localidade de Piratuba, no município de Abaetetuba, de onde fora remetido o material analisado por Henrique Penna. À frente de uma equipe formada por jovens médicos e farmacêuticos, Evandro Chagas logo descobriu que a Amazônia era um campo fértil para pesquisas nas áreas médica e científica. Foi então que sugeriu ao governador da época, José Carneiro da Gama Malcher, que instalasse um instituto de pesquisa destinado a ampliar os estudos sobre as doenças regionais. Com seu apoio surge, mediante a Lei n° 59 a 11 de novembro de 1936, o Instituto de Patologia Experimental do Norte (IPEN), cujo objetivo inicial era estudar o Calazar e outras endemias regionais.

O primeiro diretor administrativo foi Antônio Acatauassú Nunes Filho, catedrático de Microbiologia. Evandro Chagas foi nomeado Diretor Científico e conseguiu pela sua liderança e inteligência lúcida, formar uma equipe com jovens profissionais saídos das faculdades de medicina e farmácia, constituindo assim a primeira escola de pesquisadores de carreira em saúde em nossa região. Dentre eles estavam Jayme Aben-Athar, Leônidas Deane, Gladstone Deane, Otávio Mangabeira Filho, Madureira Pará, Felipe Nery Guimarães, Geth Jansen, Benedito Sá, Reinaldo Damasceno e Maria José Paumgartten (depois Maria P. Deane).

Evandro Chagas transformou a Comissão de Estudos de Leishmaniose Visceral Americana em Serviço de Estudos das Grandes Endemias, responsável pelo estudo da leishmaniose e de outras doenças existentes na região. Com o passar dos anos, as atividades foram ampliadas, incluindo estudos sobre leishmaniose tegumentar (que produz lesões na pele e mucosas), tripanossomíase americana e eqüina, malária e filariose.

O IPEN também entrou na campanha, realizada no Nordeste, contra o Anopheles gambiae (transmissor da malária humana, importado do continente africano através da aviação), instalando no Ceará um laboratório para diagnóstico da doença e identificação desse mosquito. Diante dos resultados preliminares dos estudos desenvolvidos, Evandro Chagas decidiu fazer pesquisas de campo em vários pontos da Amazônia. Em 1940, em conjunto com a Delegacia Federal de Saúde, o IPEN iniciou um vasto estudo sobre malária, distribuindo equipes bem treinadas pelo Pará, Amazonas e Acre.

Em 8 de novembro de 1940, no auge de sua atividade científica e aos 35 anos de idade, Evandro Chagas falece precocemente, vítima de acidente aéreo. Em reconhecimento ao trabalho realizado pelo cientista na região, em 2 de dezembro daquele ano, o Governo do Estado deu ao IPEN o nome de Instituto Evandro Chagas.

Em 1942, o Serviço Especial de Saúde Pública (SESP), organismo concebido pelos governos brasileiro e americano, incorporou o IEC como seu laboratório central e órgão de pesquisa, dotando-o em 1943 de um moderno hospital, o qual funcionou até o final da década de 40. Em 1954 foram implantadas as pesquisas na área de virologia, com o aval técnico e financeiro da Fundação Rockefeller.

No início da década de 60, o diagnóstico de várias viroses foi possível com a implantação de técnicas de cultivo celular. A partir de 1965, foram implementados programas na área da parasitologia com ênfase à leishmaniose tegumentar, fruto de um convênio envolvendo a Fundação SESP (FSESP), Escola de Medicina Tropical da Universidade de Londres e Wellcome Trust.

Outros convênios de cooperação foram firmados a partir de 1973 com o Instituto Walter Reed de Washington, Instituto de Medicina Tropical de Hamburgo, Universidade Vale e ORSTOM, sendo fundamentais para o crescimento institucional.

Em 22 de maio de 1970, através do Decreto n.º 66.624, o IEC foi transferido do âmbito da FSESP para a Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), sendo reintegrado à FSESP em 11 de julho de 1975 e ficando subordinado diretamente à Presidência até 1990, como organismo de pesquisas biomédicas.

Em 1991 passou a fazer parte da Fundação Nacional de Saúde (FNS) criada com a fusão da FSESP e Superintendência de Campanhas de Saúde Pública (SUCAM).

O Decreto n.º 3.450 de 9 de maio de 2000 estabeleceu as unidades descentralizadas nas quais estão incluídos entre outros o Instituto Evandro Chagas. Em 9 de junho de 2003 (Decreto n.º 4.726), o IEC passou a integrar a estrutura da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS), como unidade gestora independente, na qual encontra-se atualmente.